Le professeur Sherman Klump est sur le point d'épo sa jeune et jolie collègue Denise Gaines. Sa famille, qui avait craint de le voir rester célibataire a vie, est ravie. Mais Sherman est inquiet. Buddy, son odieux alter ego, dont il se croyait débarrassé, surgit sans crier gare et menace gravement ses projets matrimoniaux. Pour éliminer définitivement le gêneur, Sherman décide d'éradiquer l'ADN de son patrimoine. Mais l'opération échoue et Buddy tente de s'emparer du sérum de jouvence inventé par Sherman.