Londres, 1969. Withnail et Marwood sont deux comédiens qui vivent ensemble dans un appartement sale, crasseux. Ils attendent depuis des mois de décrocher un rôle qui leur permettrait de remplir leur compte en banque désespérément vide. En attendant ce grand jour, ils ent leurs journées à ne rien faire dans leur logement en se « nourrissant » d'alcool et de pilules. Un jour, las et découragés, ils décident de partir en vacances. Ils arrivent chez l'oncle de Withnail, un homosexuel obèse qui essaie aussitôt de séduire Marwood. Ce dernier est alors rappelé de Londres : on lui propose le premier rôle pour une pièce.